در دهه گذشته پیشرفت­های چشم­گیری در زمینه درمان سرطان با استفاده از توسعه پادتن­ها فراهم شده است. در روش­های رایج درمان سرطان از عوامل سایتوتوکسیک استفاده می­شود. این روش، اثرات نامطلوب زیادی روی بیمار داشته و دارو هر دو دسته سلول­های سالم و سرطانی فرد بیمار، را هدف قرار داده و از بین می­برد.

همان طور که قبلا نیز گفته شد، سایتوتوکسیک­ها اثرات نامطلوب شدیدی روی سلامتی بیمار دارند. اما با ترکیب اثرات کشنده سیتوتوکسیک­ها و خاصیت انتخاب­پذیری بالای پادتن­ها ، می­توان به یک راهکار درمانی مطلوب برای سرطان رسید. پادتن­های متصل شده (Conjugated) با دارو، یکی از این راهکارها است. در این راهکار پادتن، عوامل پادژنی (Antigene) موجود در سطح سلول­سرطانی را شناسایی کرده و داروی کانجوگه شده به آن، با اثر سایتوتوکسیکی که دارد، سلول سرطانی را از بین می­برد. به این دسته از داروها، داروهای کانجوگه شده به پادتن (ADC) گفته می­شود. در زیر نمایی از یک ADC نشان داده شده است.

نمایی از اجزای اصلی یک ADC (داروهای کانجوگه شده به پادتن)

داروهای متصل شده به پادتن¬ها، حدود یک قرن پیش برای اولین توسط دانشمند و داروساز آلمانی پاول اهرلیچ، پیشنهاد شد، که به صورت یک سامانه دارورسانی کاملا هدفمند و تمایلی، عمل می­کند. 50 سال بعد این مفهوم تحت عنوان درمان هدفمند، برای اولین بار و با متصل کردن متوترکسات به پادتنی که پاد ژن­های سطحی سلول­های لوکمیا را هدف قرار می­داد، جامه عمل به خود گرفت. پژوهش­های اولیه در این زمینه، روی عوامل هدف گیری موجود، مانند پادتن­های چند دودمانی (Multicolonal antibody) قرار داشت، که در دو حالت اتصال غیرکوالانسی و کوالانسی دارو، بررسی می­شد. در سال 1975 توسعه عظیمی در زمینه پادتن­های تک دودمانی موشی توسط کوهلر و میلستین به وجود آمد و همراه با آن، پیشرفت­های عظیمی نیز در زمینه داروهای متصل شده به پادتن­ها ایجاد شد. تا به حال شرکت­های زیادی در زمینه داروهای ADC سرمایه گذاری کرده ­اند

خطوط زمانی تاریخچه تولید پادتن­های کانجوگه شده به دارو

2- ویژگی­های فنی و روش­های تولید

2-1- بهینه سازی عوامل مختلف داروهای ADC

هر داروی ADC از سه بخش پادتن، دارو و اتصال دهنده (Linker) تشکیل شده است. داروهای متصل شده به پادتن­ها، ویژگی تمایلی بودن پادتن را تحت کنترل درآورده و یک عامل سایتوتوکسیک را به سمت تومور هدایت می¬کنند، در نتیجه بازدهی فعالیت پادتن و دارو افزایش می­یابد. از طرف دیگر متصل شدن، توزیع زیستی دارو را تحت تاثیر قرار داده و سلول­های سرطانی را به صورت بهینه و هدفمند در معرض عامل سایتوتوکسیک قرار می­دهد و امکان استفاده از عوامل بالقوه را فراهم می­سازد.

میزان موفقیت هر داروی ADC به میزان بهینه سازی واحدهای سازنده آن یعنی پادتن، عامل اتصال و دارو بستگی دارد. برای بهینه سازی یک محصول ADC باید متغیرهای زیادی بهینه شود که بعضی از این متغیرها نسبت به انواع تومورها اختصاصی هستند.

در زمینه توسعه ADC متغیرهای دیگری نیز وجود دارد که عبارتند از:

• انتخاب پادتن تک­دودمانی،
• میزان دارو،
• توانایی و سازوکار رهایش دارو [3].

2-2- پادتن­های تک دودمانی

پادتن­های تک دودمانی منجر به توسعه محصولات دارویی زیستی شده است. چون هدف اصلی داروهای متصل شده رهایش هدفمند دارو به سمت سلول­های سرطانی است، باید از پادتن تک دودمانی که کاملا اختصاصی عمل می­کند، استفاده کرد. تا به حال بیش از 20 پادتن تک­دودمانی برای استفاده در اهداف تشخیصی مانند شناسایی بیماری سرطان تایید شده و سازوکارهای مختلفی برای استفاده از قابلیت درمانی پادتن­های تک دودمانی وجود دارد. اما اغلب، فعالیت آنها ناپایدار و موقت بوده است.

2-3- پادژن

یکی از عوامل مؤثر در کارآریی داروی متصل شده به پادتن، عامل پادژنی مناسب در تومور سرطانی است. پادژن فوق باید به گونه­ای باشد که بیان آن در تومور بالا بوده اما به مقدار کم در سلول­های طبیعی یافت شود.

2-4- روش کانجوگه سازی

نحوه اتصال دارو به پادتن یکی از مهم­ترین عوامل مؤثر در کارایی ADC است. روش متصل سازی ADC، روی ظرفیت استوکیومتری دارو و همگن بودن آن تاثیر گذار است. بنابراین، متصل شدن، نه تنها روی ایفای نقش دارو، بلکه روی میزان فعالیت و پایداری آن نیز اثر گذار خواهد بود.

سه روش متفاوت متصل سازی برای ADC وجود دارد که شامل آلکیلاسیون دی­سولفید بین رشته­ای کاهش یافته[1]، اسیلاسیون لایزین و آلکیلاسیون سیستئین به صورت ژنتیکی مهندسی شده، است. حدوداً هشت سیستئین بین رشته­ای و تا 100 لایزین روی پادتن IgG1 وجود دارد که متصل شدن با آنها منجر به یک مخلوط ناهمگن می­شود. متصل سازی با سیستئین محصول همگن­تری نسبت به لایزین ایجاد می­کند. در حالی که در روش­های نوترکیب که سیستئین کاملا اختصاصی به پادتن اضافه می­شود یکنواختی کاملی به وجود می­آورد.

نحوه اتصال دارو به پادتن با استفاده از ماده رابط (Linker)

————————————————————————————–

[1]  Alkylation of reduced  interchain disulfides

نمایی از فرآیند اتصال داروها به پروتئین

2-5- رهایش دارو

در فرآیند رهایش دارو از ADC ابتدا اتصال دهنده توسط یک پروتئاز شکسته می­شود. برای مثال اتصال دهنده دارویی vcMMAE با قابلیت شکست پروتئازی، برای رهایش MMAE در سلول­های هدف طراحی شده است. اتصال دهنده دارویی mcMMAF برای رهایش cys-mcMMAF پس از کاتابولیسم ADC استفاده می­شود که به طور مستقیم به آن متصل شده است و از تخریب پروتئازی پادتن برای رها سازی دارو استفاده می­کند. پایداری اتصال دهنده دارویی در جریان خون از اهمیت بالایی برخوردار است و زمان نیمه عمر دارو را افزایش داده و شرایط لازم برای دوام دارو را به مدت چند روز بعد از تزریق فراهم می­سازد. داروهای به صورت مستقیم متصل شده و اتصال دهنده­های با قابلیت شکست پروتئازی از پایداری بیشتری در جریان خون نسبت به هیدرازون و دی­سولفیدها برخوردار هستند.

2-6- داروشناسی ADC

در حالت ایده­آل ADC در جریان خون غیرفعال است و فقط در صورت اتصال با سلول هدف یا تومور داروی فعال رها می­شود. اما با این وجود فقط مقدار اندکی از دارو به بافت هدف می­رسد، بنابراین استفاده از یک داروی بسیار قوی از اهمیت بسزایی برخوردار است. بهتر است از داروهای قوی با اثرات سمی  بیشتر مانند آریستاتین، مایتانسین و کالیکیامایسین ، برای طراحی ADC استفاده شود.

3- محصولات

اولین آزمایش¬های بالینی انسانی در زمینه داروهای کانجوگه شده به پادتن­ها، یک دهه بعد روی آنتی میتوتیک وینکا آلکالوئید ویندزین به عنوان عامل سایتوتوکسیک انجام. در جدول 1 و 2 فهرستی از داروهای ADC در مرحله بالینی و پیش بالینی ارایه شده است. پیشرفت­های بیشتر در زمینه مهندسی پادتن­ها، موجب توسعه پادتن­های تک­دودمانی انسانی با حداقل اثرات ایمنی­زایی در بدن انسان، در مقایسه با پادتن­های موشی برای تولید داروهای ADC شد. اولین داروی متصل به پادتن با تایید سازمان غذا و داروی آمریکا، داروی Trastuzumab تولید شده در شرکت Genentech است که در تاریخ 22/2/2013 تایید شد. آنها پس از حرکت همراه با جریان خون به سلول­های هدف می­رسند و با عوامل پادژنی موجود در سطح آنها پیوند می­یابند. سپس عامل سایتوتوکسیک رها شده و به هدف درون سلولی خود می­رسد. بنابراین برای تولید یک داروی کارا باید داروی مؤثره، پادتن و اتصال دهنده به خوبی طراحی شوند. (بطور مثال: داروی Kadcyla ، تولید شده توسط شرکت Roche)

جدول-1 فهرستی از داروهای متصل شده به پادتن در مراحل توسعه بالینی

جدول-2 فهرست داروهای متصل شده با پادتن در مراحل توسعه پیش بالینی

4- وضعیت بازار و شرکت­های مهم و پیشگام

در جدول-3 فهرستی از شرکت­های سرمایه­گذار در این زمینه ارایه شده است.

جدول-3 فهرست شرکت­های سرمایه گذار در زمینه داروی­های ADC

از جمله شرکت¬های مطرح و پیشرو در این حوزه می¬توان به شرکت Genentech از زیرمجموعه¬های شرکت Roche اشاره کرد. همچنین شرکت¬های دیگری همچون ImmunoGen و Seattle Genetics از دیگر شرکت¬های پیشرو در این حوزه بوده که دارای محصولات مختلفی هستند که در مرحله توسعه است. بررسی­های صورت گرفته نشان می­دهد که بازار  این دسته از داروها تا سال 2012 نزدیک به 50 میلیون دلار بوده است. بازار خوب پیشروی این دسته از داروها و همچنین کارآیی بالای آنها سبب شده است که شرکت­های بزرگ دارویی سرمایه گذاری خوبی بر روی این فناوری انجام دهند.

جدول-4 میزان سرمایه گذاری شرکت­های داروسازی بر روی فناروی اتصال دارو-پادتن[11]

مراجع:

1. Rachel S Z, Satarupa B, Ryan P M, (2013), Antibody–drug conjugates, nature reviews. 12: 258-260.
2. Heidi L. Perez, Pina M. Cardarelli, Shrikant Deshpande, Sanjeev Gangwar, Gretchen M. Schroeder, Gregory D. Vite and Robert M. Borzilleri, (2013), Antibody–drug conjugates: current status and future directions, Drug Discovery Today. 00(00): 1-13.
3. Stephen C A, Nicole M O, Peter D S, (2010), Antibody–drug conjugates: targeted drug delivery for cancer, Current Opinion in Chemical Biology, 14:529–537.
4. Alex L, (2011), Antibody-drug conjugates: the next generation of moving parts, www.elsavier.com.
5. Giulio C, Dario N, (2012), Antibody–drug conjugates: Basic concepts, examples and future perspectives, Journal of Controlled Release. 161: 422–428.
6. John M L, (2005), Drug-conjugated monoclonal antibodies for the treatment of cancer, Current Opinion in Pharmacology. 5:543–549.
7. Stephen C A, Kevin E A, (2013), Analytical and bioanalytical technologies for characterizing antibody–drug conjugates, Current Opinion in Chemical Biology. 17: 406–411.
8. Pamela A T, Albert B B, (1999), Monoclonal antibody drug conjugates in the treatment of cancer, Current Opinion in Immunology. 11: 584–588.
9. Peter D, (2009), Potent antibody drug conjugates for cancer therapy, Current Opinion in Chemical Biology. 13:235–244.
10. Ingrid Sassoon and Ve´ ronique Blanc, Antibody–Drug Conjugate (ADC) Clinical Pipeline: A Review, Methods in Molecular Biology. 1045: 1-26.
11. http://www.the-scientist.com

—————————————————

ترویج صنعتی فناوری های نانو و میکرو

 ====================================================================================

(توجه: جهت دسترسی به گزارش نهایی محصولات و شرکتهای دارای گواهی نانومقیاس ستاد توسعه فناوریهای نانو و میکرو به «کتب مرجع محصولات و تجهیزات نانو و صنعت» به نشانی (INDnano.ir/category/book) مراجعه کنید)

همچنین برای دسترسی به فایل PDF کلیه گزارشات، به بخش گزارش های صنعتی پایگاه اینترنتی رسانه تخصصی نانو و صنعت (www.INDnano.ir/category/report) مراجعه نمایید.

 ====================================================================================