مراحل کشف و توسعه یک داروی جدید به طور متوسط ۱۵ سال با قیمت تخمینی حدودا 802 میلیون دلار بسیار پرزحمت و پرهزینه است. بیشتر داروها در فاز کلینیکی به دلیل نداشتن توانایی دستیابی به ناحیه هدف، رد میشوند. مقدار عمدهای از داروهای استفاده شده در بافتها و اندامها به طور معمول تخریب میگردند که اغلب منجر به اثرات جانبی شدیدی میشوند. دستاورد موثر برای غلبه بر این مشکلات توسعه سامانههای دارورسان هدفمند است، که داروها یا عاملهای زیستفعال را در ناحیه مدنظر، آزاد میکنند. این امر میتواند اطمینان بیمار و بازده درمانی عاملهای درمانی را از طریق بهبود فارماکوکینتیک[1] و توزیع زیستی، افزایش دهد. سامانههای دارورسان هدفمند که در دهههای اخیر مورد توجه محققان قرار گرفتهاند، شامل سه جزء میباشند: عامل درمانی، جزء هدفدار و سامانه حامل. گستره عظیمی از مواد مثل پلیمرهای طبیعی یا ساخته شده، لیپیدها، سورفاکتانتها و دندریمرها به عنوان حامل به کارگرفته شدهاند. در میان آنها پلیساکاریدها به دلیل ویژگیهای فیزیکی و زیستی برجستهشان، مورد توجه گستردهای قرارگرفتهاند.
2- کیتوسان
کیتوسان یک آمینو پلیساکارید طبیعی خطی ترکیبی از رابطهای به طور تصادفی پراکنده شده D-گلوکزآمین و N- استیل-D-گلوکزآمین است. کیتوسان توسط داستیله شدن[2] کیتین در شرایط قلیایی (به طور فراوان در دیوارهی سلولی قارچها و اسکلت خارجی سخت پوستانی همچون خرچنگ و میگو یافت میشود)، تهیه میشود. این پلیساکارید کاتیونی به دلیل دسترس پذیری فراوان، چسبندگی بینظیر، خواص دارویی مناسب و دیگر خواص سودمند زیستی مثل زیستسازگاری، زیستتخریبپذیری، عدم سمیت و تحریک کم سیستم ایمنی، در موارد زیستپزشکی، دارورسانی و انتقال ترکیبات درشتمولکول نظیر پپتیدها، پروتئینها، آنتیژنها، الیگونوکلئوتیدها و ژنرسانی مورد توجه گسترده قرار گرفته است. خواص فیزیکوشیمیایی و زیستی کیتوسان به شدت توسط وزن مولکولی و درجه داستیلاسیون، تحتتاثیر قرار میگیرد. حضور گروههای عاملی واکنشپذیر در کیتوسان فرصتهای عظیمی برای اصلاح شیمیایی ایجاد میکند که طیف گستردهای از مشتقات را نظیر N،N،N- تری متیل کیتوسان، کربوکسی الکیل کیتوسان، کیتوسان گوگرد دارشده، کیتوسانهای تعدیل کننده اسید صفرا و کیتوسانهایی با رابطهای سیکلودکسترین را در بر میگیرد. این مشتقات کیتوسان برای بهبود خواص ویژه کیتوسانهای طبیعی طراحی شدهاند. به عنوان مثال، گوگرددارکردن کیتوسان به طور قابل توجهی ویژگیهای چسبندگی مخاطی آن را به دلیل تشکیل پیوندهای دیسولفیدی با گلیکوپروتئینهای مخاطی غنی از سیستئین، بهبود میبخشد. اصلاح شیمیایی کیتوسان آبدوستی آنها را آشکار میکند که خصلت مهمی برای تشکیل نانوذرات خود تجمع است و به طور ذاتی برای کاربردهای دارورسانی مناسب است. حفرههای آبگریز میتوانند به عنوان انبار یا میکرو محفظه برای مواد زیستفعال گوناگون عمل کنند. نانوذرات به دلیل ابعاد کوچکشان میتوانند از طریق تزریقهای درون وریدی برای دارورسانی هدفمند بهکارگرفته شوند. اتصال اجزاء هدفدار به سطح نانوذرات بارگیری شده با دارو، میتواند بازده درمانی دارو را بهبود بخشد (شکل ۱).
کیتوسان، به فراوانی به عنوان سیستم دارورسان برای داروهای با وزن مولکولی کم، پپتیدها یا ژن، مورد استفاده قرارگرفته است. این ترکیب به دلیل ویژگیهای فیزیکوشیمیایی و زیستی بینظیرش، انگیزههای بسیاری را برای توسعه سالم و موثر سامانههای دارورسانی برانگیخته است. گروههای هیدروکسیل و آمین نوع اول واقع شده بر بدنه کیتوسان، اجازه اصلاح شیمیایی برای کنترل خواص فیزیکی را میدهد. هنگامیکه جزء آبگریز با مولکول کیتوسان مزدوج شود، ترکیب دوگانه دوست ایجاد شده نانوذرات خودتجمعی را تشکیل میدهد؛ که این نانوذرات قادر به کپسوله کردن دارو و تحویل آن به ناحیه هدف، هستند. همچنین، اتصال شیمیایی دارو به کیتوسان از طریق گروههای عاملی، میتواند پیشداروهای سودمندی را تولید کند.
شکل1- پلیمر کیتوسان اصلاح سطح شده با اجزاء آبگریز
جدول 1- مشتقات آبدوست کیتوسان در دارورسانی
2-1- روشهای ساخت نانوذرات کیتوسان
حداقل چهار روش برای تهیه نانوذرات کیتوسان وجود دارد: ژلهای شدن یونوتروپیک[3]، میکروامولسیون، نفوذ حلال امولسیفه[4] و کمپلکس پلی الکترولیت. ژلهای شدن یونوتروپیک براساس برهمکنش الکتروستاتیک بین گروههای آمینی کیتوسان و گروههای با بار منفی پلی آنیونی نظیر تری پلی فسفات [5]است. در این روش کیتوسان در اسید استیک در حضور یا غیاب عامل تثبیت کننده، حل میشود. سپس پلیآنیون اضافه میشود و نانوذرات به تدریج با همزن مکانیکی تشکیل میشوند. در روش میکروامولسیون، یک سورفاکتانت در حلالی آلی نظیر -nهگزان، حل میشود. سپس کیتوسان در محلول استیک اسید و گلوتارآلدئید به مخلوط سورفاکتانت/ هگزان در شرایط همزدن پیوسته در دمای اتاق، اضافه میشود. کمپلکس پلی الکترولیت[6] یا پلی الکترولیت خودتجمع واژهای برای بیان کمپلکسهای تشکیل شده توسط خودتجمعی پلیمرهای کاتیونی و DNA پلاسمید است. مکانیسم تشکیل PEC شامل خنثیسازی بار بین پلیمرکاتیونی و DNA منجر به افت آبدوستی جزء پلی الکترولیت خود تجمع میشود. در این روش نانوذرات به تدریج بعد از افزودن محلول DNA به محلول کیتوسان در استیک اسید در حین همزدن مکانیکی و یا در دمای اتاق، تشکیل میشوند.
3- اصلاح سطح کیتوسان
3-1- نانو ذرات PEG[7] دار شده کیتوسان
مهندسی سطح نانوذرات کیتوسان با PEG توجه زیادی را به دلیل پتانسیل موثر در کاربردهای درمانی، به خود جلب کرده است. PEG دار کردن نانوذرات کیتوسان میتواند خواص فیزیکی آنها را افزایش داده و دوره گردش آنها در خون را از طریق کاهش حذف آنها از سیستم شبکهای پوشش داخلی[8] ، طولانیتر کند. به علاوه اصلاح کیتوسان با PEG میتواند بار مثبت سطح ذرات را کاهش دهد. نانوذرات کیتوسان PEG دار شده به عنوان حامل برای مولکولهای دارویی کوچکی نظیر پاکلیتاکسل، کامپتوتسن، متوترکسات و همه ترانس- رتینوئیک اسیدها بررسی شده است (شکل2). یافته شده که ذرات PEG دارشده کمتر از انواع فاقد PEG توسط RES، بلعیده میشوند[9]. در جدول1 چند نوع از کیتوسانهای اصلاح سطح شده معرفی گردیده است.
4- دارورسانی با کیتوسان
4-1- کپسولاسیون داروهای ضد هورمونی (گلسیریزین)، در نانوذرات کیتوسان
گلیسیرتیک اسید (Glycyrrhetic acid, GLA) به طور غیرمستقیم با ممانعت از تولید تری فسفوپریدین نوکلئوتید یا به صورت مستقیم با ممانعت از تولید پروژسترون، از متابولیسم پروژسترون جلوگیری میکند. گلیسیرتیک اسید تاثیرات درمانی همچون، ضد التهاب، ضدتوموری و فعالیت ضد سمیت کبدی دارد. گلیسیرتیک اسید، واجد نقشی مهم در فعالیت بیولوژیکی تجویز دهانی گلایسرین است چون بعد از تجویز دهانی گلایسرین، تنها GLA در گردش خون آشکار میشود. نانوذرات کیتوسان ظرفیت بینظیری برای همراهی با آمونیوم گلایسریزینات، دارند. اصلاح سطح با ساخت پلیمر کیتوسان همراه با آنیونهای تری فسفات وPEG، بهدست میآید. این اصلاح سطح موجب کاهش بار مثبت و بازده کپسولاسیون شده و جذب به واسطه افزایش ابعاد ذره را، کاهش میدهد. بنابراین در این مورد خاص اصلاح سطح چندان موثر نیست. پروفایل رهاسازی آمونیوم گلایسریزینات از نانوذرات اثر انفجاری آشکاری دارد و یک فاز رهاسازی آهسته در ادامه آن اتفاق میافتد. نانوذره ممکن است جذب دهانی آمونیوم گلایسریزینات را بهبود بخشد.
4-2- کپسولاسیون انسولین در نانوذرات کیتوسان
انسولین به طورمستقیم توسط سلولهای انتروسیت[10] با تماس با روده کوچک و بزرگ درونی میشود و نگهداری دارو در نواحی جذبی با حاملهای چسبنده مخاطی، فاکتور همکاری محسوب میشود. اثر هیپوگلایسیمی و سطح انسولین بیشتر از انسولینی است که از محلول انسولین و مخلوط فیزیکی انسولین دهانی و نانوذرات خالی، بهدست میآید. به نظر میرسد که مکانیسم جذب انسولین، ترکیبی از کپسوله کردن انسولین از طریق ساختار وزیکولی در انتروسیتها و جذب انسولین بارگیری شده با نانوذرات توسط سلولهای محیط کشت است.
4-3- کپسولاسیون داروهای چشمی (سیکلواسپورینA[11]) بر نانوذرات کیتوسان
توانایی سیکلواسپورینA، در ممانعت کردن از فعالیت سلولهای T-شکل، در معالجه بیماریهایی مثل سندروم نفروتیک، بیماری سخت Crohn، سیروز صفرایی، آپلاستیک آنمی، آرتریت روماتیسمی، مایستینی گراویس (ضعف ماهیچهها) و درماتومیوسیتیس، است. ملاحظات بیشتر در دهه اخیر این ذهنیت را تایید میکند که سرکوب ایمنی موضعی با Cy A برای معالجه بیماریهای چشمی موثر است. علیرغم شواهدی که نشان میدهد نواحی هدف سیستمهای تحویل Cy A، برای درمان بیماریهای چشمی، قرنیه و ملتحمه چشم هستند اما تا به حال بررسیها موفقیت آمیز نبوده است. نانوذرات کیتوسان بارگیری شده با Cy A به دلیل بار مثبت میتوانند از نزدیک با سطوح قرنیه و ملتحمه با بار منفی، تماس برقرار کنند و بنابراین بدون لطمه زدن به ساختارهای درونی چشم و در معرض دارو قراردادن سیستمک، تحویل به بافتهای بیرونی چشم افزایش مییابد. این امر به سطح بالای تاثیرگذاری دارو در بافتهای هدف کمک میکند.
شکل2- شمایی از زوج کیتوسان- دارو . ساختار شیمیایی a) زوج گلیکول کیتوسان- دکسوروبیسین b) زوج کیتوسان- پاکلی تاکسل.
5- جذب داروهای حمل شده با کیتوسان به سلولهای سرطانی
برای داروهای ضدسرطان که مولکولها را درون سلولها مورد هدف قرار میدهند، قبل از بروز اثرات زیستی، دارو میبایست به غشاء سلولی نفوذ کرده و از اندوزوم فرار کند. درمورد پاکلی تاکسل غلظت درون سلولی آن برای اثرات فارماکولوژی[12]، حیاتی است. بنابراین تحویل کافی درون سلولی این داروها برای از بین بردن سرطان ضروری است. اخیراً زوج N- استیل هیستیدین-گلیکول کیتوسان[13]، برای تحویل موثر درون سیتوپلاسمی پاکلی تاکسل، توسعه یافت. تحت شرایط اسیدی ملایم (مشابه آنچه در اندوزومها یافت میشود)، گروه ایمیدازول از NAcHis پروتنه میشود. وقتی که نانوذرات به سلولها جذب میشوند، ممکن است موجب سرازیر شدن آب و یونها به اندوزوم شوند که موجب برهم خوردن غشاء اندوزومی میشود. درنتیجه نانوذرات واپاشیده میتوانند پاکلیتاکسل کپسوله شده را درون سیتوزول آزاد کنند (شکل3).
شکل3- شمایی از مدل متصور شده برای درونی سازی سلولی دارو و رهاسازی آن از نانوذرات NAcHis–GC
6- سامانههای هیدروژلی با آزادسازی کنترل شده
هیدروژلها شبکههای سه بعدی آبدوست و دارای اتصالات عرضی هستند که در تماس با آب متورم میشوند اما حل نمیشوند. این ترکیبات میتوانند اشکال فیزیکی مختلفی شامل ورقه، میکروذره، نانوذره، ساختار پوششی و فیلم داشته باشند. به دلیل همین تنوع ساختار، هیدروژلها به طور متداول در زمینههای گوناگون پژوهشی نظیر زیستحسگرها، مهندسی بافت، جداسازی مولکولهای زیستی یا سلولها و تنظیم چسبندگی زیستی مواد مورد استفاده قرار میگیرند. نانوذرات هیدروژل کاربردهای گستردهای دارند که یکی از مهمترین آنها هدفدرمانی سلولی است. این ساختارها همچنین برای آزادسازی کنترل شدهی پروتئینهایی مانند لیزوزیم، آلبومین و ایمونوگلوبولین نیز مورد استفاده قرار گرفتهاند. سامانههای هیدروژل حساس به محیط که به عنوان سامانههای هوشمند نیز شناخته میشوند، خود به سه زیرشاخه تقسیم میگردند: 1) سامانههای آزادسازی با محرک فیزیکی، 2) سامانههای آزادسازی با محرک شیمیایی و 3) سامانههای آزادسازی با سایر محرکها. دما، جریان الکتریسیته، نور، فشار، صوت و میدان مغناطیسی از جمله محرکهای فیزیکی هستند در حالی که pH، ترکیب حلال، یونها و برهمکنشهای ویژهای که به شناسایی مولکولها میانجامد از محرکهای شیمیایی محسوب میشوند. شکل 4 رفتار متورم شدن- جمع شدن هیدروژلهای حساس به محیط را نشان میدهد.
شکل 4- الف) ساختار شماتیک نانوکپسول و ب) ساختار شماتیک نانوسفر پ) نمایش رفتار متورم شدن- جمع شدن هیدروژلهای حساس به محیط
جدول 2. نقش و کاربرد کیتوسان در دارورسانی هدفمند
| فرآیند دارورسانی هدفمند | توضیح | ویژگی فرآیند | مورد استفاده کیتوسان | روش ساخت | ||
| نانوذرات مغناطیسی | استفاده در کاربردهای زیستپزشکی به دلیل زیست سازگاری، سهولت اصلاح سطح و خواص مغناطیسی | تمایل به سمت میدان مغناطیسی توسط نانوذرات، بارگیری و حمل ترکیبات دارویی متصل به ذرات به محل هدف در بدن | استفاده از پلیمرهای زیستتخریبپذیر مانند کیتوسان برای اصلاح سطح با پوشش نانوذرات در رهایش کنترل شده مواد شیمی و دارو و قابل پذیرش آنها برای بدن | – | ||
| نانو ذرات پلیمری برای انتقال دارو به چشم | انتقال نانوذرات ایجاد شده توسط پلیمرها برای دارورسانی به چشم به دو صورت نانوسفر و نانوکپسول (نانوکپسول ساختار کیسهای که دارو در حفره مرکزی با پلیمر احاطه میشود و نانوسفر ماتریکسی از دارو و پلیمر به صورت همگن و یکدست) (شکل 5) | انتخاب پلیمر بسته به میزان چربی دوستی داروها و توانایی ایجاد ذرات کوچک (حدود 100-200 نانومتر)، استفاده از پلیمرهای طبیعی مثل پروتئینها و پلی ساکاریدها به دلیل داشتن ویژگی تخریبپذیری و سازگاری | استفاده کیتوسان برای انتقال نانوذرات برای دارورسانی به چشم در خرگوش | تهیه نانوذرات، تخریب توسط گرم کردن یا سرد کردن آغاز و در ادامه فرآیندهای شیمیایی اتصال باعث ایجاد ماتریکسهای متراکمتر از نانوذرات پروتئینی میشود | ||
| داروی سیکلوسپورین A | کیتوسان باعث افزایش ماندگاری تا 48 ساعت | |||||
| داروی اوفلوکساسین | کیتوسان همراه با پلیاتیلن اکسید باعث افزایش غلظت دارو در زلالیه | |||||
| حلالیتزدایی از درشت مولکولها و در نتیجه ایجاد رسوب،. افزودن یک مادهی اتصال دهنده (مثل گلوتارآلدهید) به محصول برای تشکیل نانوذرات پروتئینی. به دلیل حضور گروههای باردار، نانوذرات پروتئینی میتوانند به عنوان ماتریکسی عمل نمایند که دارو یا با آنها احاطه و یا بر سطح آنها اتصال شیمیایی یابد. | ||||||
| داروی آکریلات | اتصال PEG به کیتوسان باعث ماندگاری بیشتر دارو بر لایههای سطحی چشم | |||||
| انتقالدهندههای ژنی غیرویروسی نانوذرات برای انتقال ژن و دارو | ژن درمانی روشی بالقوه برای درمان ناهنجاریهای ژنتیکی و سایر بدخیمیها، استفاده از پلاسمید DNA برای بیان پروتئین درمانی خاص و یا الیگونوکلوتیدهایی برای خاموش کردن ژن ایجادکننده بیماری | اهمیت اصلی پلاسمید DNA خالص برای توسعه و تولید واکسن. به علت تخریب DNA به وسیلهی نوکلئازهای سرم استفاده از DNA خالص برای انتقال مواد ژنتیکی در شرایط درون تن مناسب نیست. استفاده از یک سیستم حامل زیستسازگار و غیر ایمنیزا برای حفاظت DNA در مقابل عوامل سامانه رتیکواندوتلیال و انتقال آن به سلول هدف | رسانش پلاسمید با حامل کیتوسان و الیگومرهای دپلیمریزه شدهی آن | سونیکه شدن پلیمر داخل اسید استیک، و استریل و حذف نانوذرات با اندازه بزرگتر از 200nm از محلول با فیلتراسیون، همزدن به مدت 5-3 دقیقه و رها کردن محلول به مدت 30min در دمای اتاق. مطالعات درونتنی روی بافت رودهای افزایش بیان ژن مشاهده شد. پایداری بیشتر ترکیب در برابر برهمکنش با سرم | ||
| حفاظت DNA توسط کیتوسان و نانوذرات کیتوسان پگیله شده (پوشانده شدن نانوذرات توسط پلیمر پلیاتیلن گلیکول) | ||||||
| نانوذرات هیدروژل (نانوژل)
بر پایه کیتوسان |
موادی دارای ساختار هیدروژل نانوذرهای دارای ویژگیهایی همزمان هیدروژلها و نانوذرات، ویژگی هیدروژل آبدوستی، انعطافپذیری، تطبیقپذیری، میزان زیاد جذب آب و زیستسازگاری و مزایای نانوذرات طول عمر زیاد در چرخهی مورد استفاده و امکان کاربرد روی سایت هدف به صورت فعال یا غیر فعال | کیتوسان در آب محلول و دارای بار مثبت است. این ویژگی سبب برهمکنش آن با بسپارهای دارای بار منفی، درشتمولکولها و حتی با برخی پلیآنیونها در محیط آبی می شود. از این برهمکنشها و حالتهای گذار محلول-ژل ایجاد شده برای اهداف نانوکپسوله کردن استفاده میشود. از سوی دیگر کیتوسان امکان چسبیدن به سطوح مخاطی درون بدن را دارد و این سبب میشود تا در دارورسانی مخاطی مورد توجه قرار گیرد. | نانوذرات مبتنی بر کیتوسان با اتصالات عرضی کووالانسی | کیتوسان که حامل داروی ضد سرطان 5-فلوئورو اوراسیل | استفاده از گلوتارآلدهید به عنوان عامل ایجاد کنندهی اتصالات عرضی بین گروههای آمینو در کیتوسان برای تهیهی نانوکرهها. وجود گروه آمین انتهایی در مشتقات 5-فلوئورو اوراسیل، افزودن گلوتارآلدهید سبب اتصال دارو به بسپار و عدم تحرک دارو به جای کپسوله شدن آن میشود. | |
| نانوذرات مبتنی بر کیتوسان با اتصالات عرضی یونی | استفاده از نانوذرات کیتوسان با اندازهی 300-400nm برای انتقال انسولین | استفاده از ماهیت کاتیونی کیتوسان و ایجاد ژل در تماس با برخی پلیآنیونها به دلیل تشکیل اتصالات عرضی بین زنجیرههای بسپار و درون آنها (فرایند انعقاد یونوتروپیک) مانند انعقاد یونوتروپیک کیتوسان با تری پلیفسفات برای کپسوله کردن دارو | ||||
جدول 3. برخی کاربردهای کیتوسان
| محصول | کاربرد | شرکت | |
| HemCon® Bandage | پانسمان زخمهای شدید | HEMCON | یک پاسمان زیست سازگار و ضد باکتری برای بانداژ و کنترل خونریزیهای شدید
|
| PROTASANTM | تولید کیتوسان کلرید و نمک گلوتامات | NovaMatrix | نمک کیتوسان محلول در آب برای کاربرد در موارد پزشکی |
| Chi2Knee™ | ایمپلنتهای زیستسازگار ژلی | chi2gel | استفاده از هیبریدهای ژلی کیتوسان برای جایگزینی بیماریهای ارتوپدی دردناک |
7- وضعیت فناوری در ایران و جهان
مطالعـات و تحقیقـات زیـادی در این زمینـه در کشـور مـا و جهان صـورت پذیرفتـه اسـت. ایـن مطالعـات بـا هـدف ایجـاد و توسـعه فنـاوری نانـو و اصـلاح محصـولات نانـو در سـطوح مختلــف مــورد بررســی و کنــکاش قــرار گرفتــه اســت. از مجموعه فعالیتهای انجام شده، موارد زیر قابل اشاره هستند:
جدول 4. وضعیت فناوری کیتوسان در ایران
| موضوع پژوهش | مرکز تحقیقاتی یا مجله | توضیحات |
| رسوبدهی الکتروفورتیک زیست کامپوزیتهای کیتوسانی با قابلیت رهایش کنترل شده دارو بر کاشتنیهای استخوانی: بررسی ریزساختار، زیست فعالی و زیستسازگاری | دانشگاه صنعتی شریف دانشکده مهندسی و علم مواد | ساخت پوششهای ضدباکتری بر روی کاشتنیهای استخوانی با قابلیت رهایش کنترل شده دارو |
| تهیه سامانه بیوپلیمری بر پایه نانو الیاف کیتوسان، هیالورنیک اسید و نانو لایه سیلیکانی به عنوان پوشش زخمهای دیابتی: مطالعه ارتباط ریز ساختار با عملکرد زیستی پوشش | دانشگاه صنعتی امیرکبیر دانشکده مهندسی پلیمر و رنگ | تولید پوششهای زخم برای افراد دیابتی با روش الکتروریسی با استفاده از خاصیت ضد باکتری کیتوسان |
| بررسی اثر نانو مواد زیستتجزیهپذیر بر روی خصوصیات مورفولوژیکی و پارامترهای بیوشیمیایی سلولهای سرطانی تخمدان انسان | دانشگاه تهران مرکز تحقیقات بیوشیمی و بیوفیزیک IBB گروه بیوشیمی | بارگذاری داروهای ضدسرطانی دوکسوروبیسین و پاکلی تاکسل بر روی حامل نانوذرات اکسید آهن و پوششدهی با پلیمرهای هپارین، کیتوسان |
| ساخت داربست نانولیفی PLGA-Chitosan و بررسی زیست سازگاری، تکثیر و تمایز سلو لهای بنیادی بالغ بر روی آن | دانشگاه صنعتی اصفهان دانشکده مهندسی نساجی گروه شیمی نساجی و علوم الیاف |
داربست PLGA /کیتوسان الکتروریسی شده، داربست مناسبی جهت مطالعات هدفمند تمایز سلولهای بنیادی به سمت سلولهای استخوانی و عصبی |
| سنتز و شناسایی نانو کپسولهای کیتوسان- پلیاتیلن گلیکول و کاربرد آن در رهایش دارو | دانشگاه صنعتی امیرکبیر گروه مستقل شیمی |
روش سنتز جدید با حفظ بیشتر ساختار کیتوسان و بررسی ترکیب حاصل با داروی ایبوبروفن |
| طراحی و ساخت سامانههای هیدروژلی نانوساختار بر پایه بیوپلیمر کیتوسان اصلاح شده باقابلیت رهایش داروی تاموکسیفن برای ترمیم پوست | دانشگاه صنعتی امیرکبیر دانشکده مهندسی پلیمر و رنگ |
ایجاد ساختار دو محیط دوست حاصل از داروی آبگریز تاموکسیفن و ژل کیتوسان |
| تهیه داربستهای نانولیفی از زیست پلیمرهای ژلاتین، کیتوسان و کندروایتین سولفات برای کاربرد در مهندسی بافت پوست با استفاده از فرایند الکتروریسی | پژوهشگاه پلیمر و پتروشیمی ایران پژوهشکده علوم گروه علوم پلیمر |
طراحی و ساخت داربستی با ساختار نانولیفی برای ترمیم ضایعات پوستی |
| آمادهسازی، تعیین خصوصیات و مطالعه جذب سلولی نانوذرات حاوی Lapatinib | دانشگاه تربیت مدرس دانشکده علوم زیستی گروه بیوفیزیک |
استفاده از نانوذرات دکستران-کیتوسان به عنوان سامانههای انتقال داروی ضد سرطان مانند لاپاتینیب |
| تهیه و ارزیابی میکروذرات قابل استنشاق از نانوکمپلکسهای پلاسمید با کیتوسان تیوله با استفاده از روش spray drying | دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی تهران دانشکده داروسازی گروه فارماسیوتیکس |
کاربرد کیتوسان به دلیل بار مثبت ذاتی به عنوان یک حامل پلیمری برای ژنرسانی |
| تهیه کیتوسان پیوند زده شده به نانولولههای کربنی و استفاده از آن در نانودارورسانی | دانشگاه صنعتی امیرکبیر گروه مستقل شیمی |
بهبود خواص نانو لولههای کربنی با کیتوسان به عنوان حاملهای دارویی |
| سنتز و شناسایی نانوذرات کیتوسان حاوی داروی راپامایسین برای درمان انسداد عروق قلب | دانشگاه صنعتی شریف دانشکده مهندسی و علم مواد |
رهایش کنترل شده داروی سیرولیموس در موضع رگیهای وریدی قلب برای جلوگیری از انسداد |
| ساخت نانوکامپوزیت کیتوسان-پلیوینیل الکل- نانولولههای کربنی برای ترمیم بافت عصبی | آسیبشناسی زیستی |
تولید داربستهای کیتوسان- پلی وینیل الکل- نانولولههای کربنی با روش الکتروریسی |
| خاصیت ضد میکروبی نانو کامپوزیت کیتوسان- اکسید تیتانیوم و به کارگیری آن روی گاز استریل بیمارستانی | علوم آزمایشگاهی |
تشکیل نانو کامپوزیت کیتوسان- اکسید تیتانیوم و اثر ضد میکروبی این نانوکامپوزیت روی باکتریهای اشریشیا کلی و استافیلوکوکوس ارئوس، این نانوکامپوزیت روی گاز استریل در مجاورت باکتریها نزدیک به 100 ٪ از رشد باکتریها جلوگیری کرده و در حضور این ماده هیچ باکتری رشد پیدا نکرد. |
جدول 5. ثبت اختراعات داخلی
| عنوان اختراع | مخترع | نماینده قانونی | سال ثبت اختراع | شماره ثبت | کاربرد یا توضیحات |
| نانو چسبهای زیستی و آنتی اکسیدانهای کیتوسانهای اصلاح شده Ch-DHBAو Ch-THBA | علی بهادری | – | 1393 | 81295 | سنتز کیتوسان به همراه نانوذرات Ch-DHBA وCh-THBA به روش کراسلینگ یونی با استفاده از پلی آنیون تری پلی فسفات به عنوان نانو چسبهای زیستی برای استفاده در سطوح مختلف |
| ساخت فیبرهای فاز جامد میکرو استخراج بر پایه کامپوزیت نانو میلههای اکسید روی- کیتوسان | رضا علیزاده | – | 1393 | 81092 | ساخت نانو کامپوزیت به روش هیدروترمال و در محیط آبی، بر روی سیلیکای ذوب شده پوشش داده شده، استخراج مستقیم چهار کلرو فنول از دو محیط پیچیده آب رودخانه و آب زمینهای کشاورزی |
| استفاده از نانو ذرات کیتوسان/آلژینات حاوی پلاسمید فروپورتین در درمان موشهای BALB/c آلوده به لیشمانیا ماژور |
ارس رفیعی، فرهاد ریاضیراد، محمدحسین علی محمدیان |
انیستیتو پاستور ایران | 1393 | 83272 | برطرف کردن کمخونی و ایجاد تعادل در میزان آهن خون با انتقال ژن حاوی پلاسمید فرو پورتین به موشهای BALB/c آلوده به لیشمانیا ماژور از طریق وارد کردن نانو ذرات حاوی پلاسمید به صورت خوراکی |
جدول 6. ثبت اختراعات جهانی
| عنوان اختراع | مخترع | نماینده | سال ثبت اختراع | شماره ثبت | کاربرد یا توضیحات |
| COMPOSITION CONTAINING CHITOSAN FOR SUSTAINED DRUG RELEASE | A. Badwan,
M. Murshed |
THE JORDANIAN PHARMACEUTICAL MANUFACTURING CO. | 2010 | US 20100130612 | ترکیب پایدار از کیتوسان برای رهایش کنترل شده دارو |
| Nanoparticles for protein drug delivery | Sung, Hsing-wen, Liang, Hsiang-fa
Tu, Hosheng |
GP Medical, Inc. | 2011 | US 7863257 | ترکیبی از نانوذرات کیتوسان، پلیگلوتامیک اسید و یک داروی پروتئینی زیستی |
| CHITOSAN COMPOSITION | ANDERSSON, Mats | VISCOGEL AB | 2011 | EP 2011/056064 | تولید یک هیدروژل کراسلینک شده کیتوسان و آب |
| Anticancer drug-chitosan complex forming self-aggregates and preparation method thereof | Kwon, Ick Chan, Kim, In-san, Jeong, Seo Young | Korea Institute of Science and Technology | 2009 | US 7511023 | ساخت ترکیبی ضد سرطان از دارو و کیتوسان |
| NUCLEIC ACID DELIVERY USING MODIFIED CHITOSANS | BAKER, Shenda,
William, P., BAXTER, Ruth |
SYNEDGEN, INC. | 2010 | WO/2010/088565 | انتقال اسید نوکلئیک با ویکتور غیر ویروسی مانند کیتوسان |
| CHITOSAN DRUG DELIVERY SYSTEM | Podolski, Joseph S.,
Hsu, Kuang T. |
ZONAGEN INC | 1998 | EP19970931091 | ساخن یک ترکیب دارویی شامل آهن/ کیتوسان و دارو |
| Injectable chitosan mixtures forming hydrogels | Ben-shalom, Noah,
Nevo, Zvi, Robinson, Dror |
Chi2Gel Ltd. | 2012 | US 8153612 | ساخت هیدروژل از کیتوسان در ساختار فیزیولوژیکی بدن و دمای 37 درجه سلسیوس |
| METHOD OF DRUG DELIVERY BY CARBON NANOTUBE CHITOSAN NANOCOMPLEXES | Mohapatra, Shyam S., Kumar, Arun | UNIVERSITY OF SOUTH FLORIDA | 2014 | US 20140023588 | ساخت کمپلکس از نانولولههای کربن و نانوکیتوسان برای تحویل DNA-encoding EGFP |
| Folic acid-chitosan-DNA nanoparticles | Fernandes, Julio,
Winnik, Francoise, Mansouri, Sania |
Valorisation Recherche HSCM & Universite de Montreal | 2006 | US 20060105049 | یک سامانه دارورسانی غیر ویروسی شامل نانوذرات اسید فولیک و کیتوسان |
| Drug composition
|
Hashimoto, Masanori,
Otagiri, Masaki |
Kurita Water Industries, Ltd. | 1995 | US 5474989 | استفاده از کیتوسان برای انتقال داروهای کم محلول |
| Non-viral gene delivery system | Artursson, Per,
Christensen, Bjorn Erik |
FMC Biopolymer AS | 2010 | US 7767456 | انتقال اسید نوکلئیک با استفاده از کیتوسان به بافت |
| Buprenorphine formulations for intranasal delivery | Birch, Phillip John,
Hayes, Ann Gail, Watts, Peter James |
Vernalis (R&D) Limited
Archimedes Development Limited |
2010 | US 7666876 | انتقال بوپرنورفین با استفاده از کیتوسان از طریق تجویز داخل بینی |
| Liquid ophthalmic sustained release delivery system | Yen, Shau-fongو
Reed, Kenneth W. |
Ciba-Geigy Corporation | 1995 | US 5422116 | رهایش دارو با استفاده از ژل در چشم |
| Pharmaceutical formulations for intranasal administration of protein comprising a chitosan or a derivative thereof | Dyer, Ann Margaret,
Watts, Peter James |
Archimedes Development Limited | 2010 | US 7662403 | تجویز پروتئینها با وزن مولکولی کم با استفاده از کیتوسان از طریق بینی |
| Systems and methods for introducing and applying a bandage structure within a body lumen or hollow body organ | Gregory, Kenton W.,
Dayton, Amanda |
Providence Health System—Oregon | 2014 | US 8920514 | ساخت پانسمان برای درمان زخمهای اعضای توخالی مانند دستگاه گوارش |
8- پيشبيني و نماي كلي بازار
طبق گزارش انجام شده توسط Dewan، حجم بازار جهانی دارورسانی هدفمند در سال 2011، 92.1 بیلیون دلار بوده است. بیشترین حجم این بازار مربوط به بخش نانوذرات بوده است. حجم بازار جهانی ترکیبات پلیمری و نانوذرات، در سال 2013 به ترتیب حدود 9 بیلیون دلار و 53 بیلیون دلار بوده است. انتظار میرود این بازار در سال 2018 با رشد 2.4 درصدی به رقم 109 بیلیون دلار برسد. اين موضوع ناشي از ميزان هزينههاي بالايي است كه صرف تحقيق و توسعه وابسته به نانوفناوري در صنايع داروسازي و بخش سلامت ميشود. توسعه بازار نانو ذرات به واسطه پیشرفت داروهای نانوفناوری در سرطان است، که اثرات جانبی را به طور موثری کاهش می دهد (Dewan, 2014).
جدول 7 . بازده جهانی سامانه رهایش دارو به واسطه ترکیبات پلیمری، تا سال 2018 (میلیون دلار)
| CAGR%
2018-2013 |
2018 | 2013 | 2012 | 2011 | سیستم |
| 4.2 | 11.035.2 | 8.995.0 | 8.573.4 | 8.254.6 | ترکیبات پلیمری |
9– بحث و نتیجهگیری
استفاده از پلیمرهایی مانند کیتوسان برای انتقال داروها به محلهای مناسب در سامانههای زیستی مورد توجه زیادی است. کیتوسان در طول زمان در سامانههای زیستی تخریب میشود. میزان تخریبپذیری کیتوسان با کنترل مقدار استیلزدائی آن قابل کنترل است. این ویژگی باعث میشود داروها به طور کنترل شده در بدن آزاد شده و بنابراین اثرگذاری آن را افزایش میدهد. گروههای آزاد آمین که به کیتوسان بار مثبت میدهد برای انتقال دارو ضروری است. این بارهای مثبت باعث برهمکنش با بارهای منفی داروها، پلیمرها و مولکولهای زیستفعال، میشود. نانوذرات کیتوسان به دلیل ویژگیهای منحصربه فرد آن برای انتقال انواع مختلفی از داروها مانند داروهای ضد هورمونی، انسولین و داروهای ضد سرطان استفاده شدهاند.
منابع و مراجع
- Benita, S. ‟Microencapsulation Methods and Industrial Applications”, 2nd Edition, USA: CRC Press, 2006.
- Das, S., Suresh, P. K. ‟Drug Delivery to Eye: Special Reference to Nanoparticle”, International Journal of Drug Delivery, Vol. 2, pp. 12-21, 2010.
- Hamidi, M., Azadi, A., Rafiei, P. “Hydrogel Nanoparticles in Drug Delivery”, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 60, pp. 1638-1649, 2008.
- A, Yadav,S. K., Yadav, S. C., “Biodegradable polymeric nanoparticles based drug delivery systems”., Colloids and Surfaces B: Biointerfaces,Vol, 75.,pp, 1–18., 2010.
- Lee, S. M., Yoo, E. S., Ghim, H. D. “Alginate Nanohydrogels Prepared by Emulsification-Diffusion Method”, Macromolecular Research, Vol. 17, pp. 168-173, 2009.
- Park, J, H., Saravanakumar, G., Kim, K,. Kwon, I, C., “Targeted delivery of low molecular drugs using chitosan and its derivatives”., Advanced Drug Delivery Reviews,Vol, 62, pp,28–41., 2010.
- Ranade, V. V., Hollinger, M. A. ‟Drug Delivery Systems”, 2nd Edition, USA: CRC Press, 2004.
- Saaem, I., Papasotiropoulos, V., Wang, T., Soteropoulos, P., Libera, M. “Hydrogel-Based Protein Nanoarrays”, Journal of Nanoscience and Nanotechnology, Vol. 7, pp. 1-10, 2007.
- Shalini Shahani January 2014. PHM006J – Global Markets and Technologies for Advanced Drug Delivery Systems. Bcc Research GLOBAL MARKETS AND TECHNOLOG.
- Thassu, D., Deleers, M., Pathak, Y. ‟Nanoparticulate Drug Delivery Systems”, USA: Informa Healthcare Inc, 2007.
——————————————–
[1] Pharmacokinetics
[2] Deacetylation
[3] Ionotropic gelation
[4] Emulsification
[5] Tripolyphosphate (TPP)
[6] Polyelectrolyte complex (PEC)
[7] polyethylene glycol
[8] reticuloendothelial system (RES)
[10] Enterocytes
[11] Cyclosporin A (Cy A)
[13] N-acetyl histidine conjugated glycol chitosan (NAcHis–GC)
———————————————————————
نویسنده: محمد وزیرزاده
بخش ترویج صنعتی فناوری های نانو و میکرو
====================================================================================
[جهت دسترسی به گزارش نهایی محصولات و شرکتهای دارای گواهی نانومقیاس ستاد توسعه فناوریهای نانو و میکرو به «کتب مرجع محصولات و تجهیزات نانو و صنعت» به نشانی (INDnano.ir/category/book) مراجعه کنید]
[همچنین برای دانلود فایل PDF کلیه گزارشات بهمراه جزئیات، به بخش گزارش های صنعتی پایگاه اینترنتی رسانه تخصصی نانو و صنعت (www.INDnano.ir/category/report) مراجعه نمایید]
====================================================================================
